阿尔法分子团队发现潜在无副作用新型止疼药机理和分子

阿尔法分子团队发现潜在无副作用新型止疼药机理和分子

近日，阿尔法分子团队在《ACS Pharmacology & Translational Science》期刊上发表了一篇题为“Rational Design Biased Compounds against μ-Opioid Receptor”（Doi： 10.1021/acsptsci.5c00055）的研究论文。该研究聚焦于µ阿片受体（MOR）这一重要的止痛靶点，通过系统的构效关系分析与优化，在原有化合物基础上开发了一类新型阿片受体激动剂，其中两个化合物在保持体外高活性的同时，表现出了更高的G蛋白选择性。

研究背景
µ阿片受体（µ opioid receptor, MOR）是主要表达于中枢神经的一种A类GPCR，发挥着抑制痛觉传导的作用。同时MOR的激活又会引起许多副反应，如呼吸抑制、成瘾以及便秘等，严重时能直接威胁生命。这些副作用的存在使MOR激动剂成为受严格管制的药物，大幅限制着此类药物的临床应用，因此寻找其副作用成因以及开发更有安全性的药物成为了领域内的研究重点

研究内容
本研究旨在开发一类新型的具有更高G蛋白选择性的药物来用于研究MOR副作用的产生机制。研究人员基于现有的高活性结构DAMGO及其衍生物，在分析其构效关系后对结构进行合理化改造。通过在侧链引入不同性质的取代基，发现末尾带有极性基团的短链取代基能极大程度提高分子的G蛋白选择性。最终，研究人员发现两个具有较高体外活性的分子（化合物4和5），其中化合物4在体外cAMP实验中的EC50小于1 nM。同时两个化合物也表现出更高的G蛋白选择性，其对Gi3亚型的EC50小于10 nM，并且对β-arrestin2的激活能力极低（大于10 µM）。然后，研究人员也通过点突变实验证实了两个小分子与MOR的相互作用。

研究总结
本研究通过对前人所发现的一些活性分子以及它们与MOR的复合物结构进行构效关系研究，应用CADD相关技术进行合理药物设计与结构改造，在体外药物筛选实验过程中发现具有较高活性的两个化合物，并且证实两个化合物均有较高的体外活性和G蛋白选择性。本研究的结果为MOR的副作用研究提供了两个选择性更高的工具分子以及构效关系验证，在这两个分子的基础上可以研究只激活特定G蛋白亚型对MOR产生效应的影响，从而拓展对更安全镇痛药的探索。